ABSTRACT
El desarrollo de mecanismos para evadir la acción de los fármacos y desarrollar resistencia a los mismos es un evento universal en los organismos vivos. Se presenta en virus, bacterias, hongos, plantas y animales. En una población de seres vivos algunos individuos son capaces de encender genes apagados, de mutar la secuencia de otros genes, de sintetizar nuevas moléculas para desarrollar los mecanismos que les permiten sobrevivir y perpetuar la especie en circunstancias adversas. La acumulación de eventos de adaptación y mutagénesis pueden dar lugar a la aparición de organismos con características diferentes a la mayoría de los individuos de su especie, las cuales al acumularse podrían constituir nuevas especies. De manera que los cambios para la adaptación y la sobrevivencia de los individuos constituyen en última instancia las bases de la evolución. Uno de los mecanismos que las células han desarrollado para sobrevivir en presencia de sustancias tóxicas es el llamado fenotipo de resistencia a múltiples drogas o MDR (por sus siglas en inglés, multidrug resistance). Este evento se caracteriza porque las células presentan resistencia a drogas con estructuras químicas y blancos de acción distintos. El fenotipo de MDR se descubrió primeramente en células transformadas de mamífero, las cuales expresan una glicoproteína de aproximadamente 170 kDa en su superficie, denominada Pgp. Posteriormente este mecanismo se ha descubierto en muchas especies, incluyendo a los protozoarios parásitos...
Subject(s)
Animals , Entamoeba histolytica , Antiprotozoal Agents , Drug Resistance, Multiple , Phenotype , Promoter Regions, Genetic , Cloning, Molecular , Genes, Protozoan , Genes, MDR , Emetine , Entamoeba histolytica , Gene Amplification , ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily B, Member 1/genetics , ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily B, Member 1/physiology , Protein Isoforms/genetics , Protein Isoforms/physiology , Protozoan Proteins/genetics , Protozoan Proteins/physiology , Transcription, GeneticABSTRACT
In this paper, we present the most relevant facts on multidrug resistance (MDR) in the protozoan parasite Entamoeba histolytica. MDR in E. histolytica presents characteristics similar to transformed mammalian cells. E. histolytica drug resistant mutants show cross-resistance to several drugs, and as in mammalian cells the resistance is reverted by verapamil. Six P-glycoprotein-like genes (EhPgp) have been cloned and characterized. Apparently, four of thses genes are transcribed in drug-resistance mutants (EhPgh1, EhPgp2, EhPgp5 and EhPgp6), although only Egpgp1, EhPgp5 and EhPgp6 transcripts were clearly detected. The open reading frame (ORF) of the four completely full length genes is about 1300 amino acids long. EhPgp1, EhPgp2 and EhPgp5 have between 64 and 67 percent of positional identity among them, while EhPgp6 shows 38 to 46 percent positional identity to the other ameba genes. Insterestingly, the phylogenetic tree suggested that Entamoeba P-glycoproteins are more related to the human and mouse P-glycoproteins. Differential gene expression in drug-resistant mutants was detected when specific probes for each EhPgp gene were used. To understand the differential expression of EhPgp genes we initiated the characterization of the upstream flanking regions of EhPgp1 and EhPgp5 genes. Upstream sequences showed between 53 and 66 percent of positional identity to Dictyostelium discoideum promoters